ipfs合租出租（www.ipfs8.vip）：致病细菌为什么有这么强的耐药性？

【编者按】

一直以来，细菌与人类配合演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久的、不停升级的“军备竞赛”。人类用抗生向来匹敌致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素生长出耐药性。随着细菌越来越快地对种种抗生素显示出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危急。

《耐药菌小史》是一部关于抗生素和耐药菌之间漫长斗争的简明医学史，对耐药菌的崛起举行了追根溯源的深入考察。本文摘编自该书第一章《我们的敌人是谁？》，由汹涌新闻经中信出书·鹦鹉螺授权宣布。

细菌的存在时间远超人类历史，约莫有35亿年之久；它们的数目也比我们多，数不胜数。地球上细菌的数目比宇宙中星星的总数还要多，仅在人体内就有约40万亿。细菌生涯的环境对其他生命形式来说太过恶劣：有一些细菌生涯在美国黄石国家公园的地热喷泉内，能够忍受快要沸点的高温；另有些细菌则在北冰洋冰层下半英里（约地下800米）处蓬勃生长。

细菌刚泛起时的地球和现在看上去完全差异，因此细菌演化出令人印象深刻的能力，使得自己能够战胜难题并生计下去。思量一下以下事实：细菌最初泛起的时刻，正是我们的星球上险些没有氧气的时刻。当一些细菌最先释放氧气时，新的细菌演化出来，它们能够加倍有用地使用氧气获得优势。

它们对优势的追求（无论是住宿主一命，照样杀死宿主）从不中止，也不能阻止，甚至是达尔文式的追求。面临永无止境的生计和滋生竞争，随着时间推移，细菌演化出一套高度庞大、多层级的防御机制，与外界的威胁和侵略者斗争。这种防御机制对我们有利，由于对我们有益的细菌会发生化学物质，辅助我们的免疫系统与熏染匹敌。这种机制不仅存在于肠道内，还在肺部以及大脑中运行。生涯在我们肠道内的上百万个细菌确保我们的消化功效正常，协助从食物中摄取营养物质。然则，“侵略者”也包罗抗生素（抗生素的英文“antibiotics”泉源于两个单词，意思很简朴，就是“抵制微生物”），我们设计出抗生素，靶向杀死细小但壮大的生命形式——抗生素能够异常容易地危险它们所定植的任何有机体。

我们可以将抗生素看作一种高度特异性武器，它靶向你身体内的致病菌，而不是其他细胞。抗生素是自然发生的，同时科学家也已进一步改良了这些“周详武器”，改良历程秉持着两大目的：一是杀死有害细菌，二是阻止它们自我复制。实现其中任何一个目的，已经被有害细菌熏染、罹患致命疾病的患者都市有更好的存活时机。

现在想想不停演化的细菌防御机制，它威胁着当今疗效最好的抗生素的使用远景。细菌最外层有一套防御系统——细胞壁，其功效好比重重警备的城堡的城墙。在它后面有另一层墙壁，被称为内膜。就像对着城堡严阵以待的军队那样，意图杀死细菌的抗生素可以试图在防御性细胞壁和内膜上开洞，睁开大规模的正面攻击。有些抗生素可以阻止细菌制作完整的细胞壁。若是它无法损坏“墙壁”，或者无法阻止细菌制作细胞壁，抗生素就会选择趁细菌不注重，潜行进入细菌内部深处。它们行使细菌的自然孔隙和启齿进入，或者通过脂质包膜扩散到细菌内部。一旦打入细菌内部，抗生素就只有一个主要目的：攻击细菌的下令和控制中央，即称作拟核的庞大且形状不规则区域。这一神经中央是细菌的“软肋”。细菌举行复制和存储信息的机械，也就是它的DNA（脱氧核糖酸），就在拟核区内。抗生素的准星正对这一区域。

在数百万年的时间内，细菌系统不停演化，以抵御试图损坏其细胞壁的抗生素。细菌通过遗传突变实现演化，其中一些突变是随机的，另一些则通过其他外来细菌获得。这些突变由亲代细菌传给它们的后裔，赋予后裔细菌抵御抗生素进攻的能力。

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由突变提供的第一道防线壮大得令人敬畏。任何对细菌组成威胁的抗生素都需要穿透这两层障碍——细胞壁和细胞膜。让我们以对万古霉素有耐药性的细菌为例，万古霉素是抗生素的“最后一道防线”，这种抗生素被用来治疗致命熏染，好比耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），这是医院中最严重、最恐怖的耐药性熏染之一。万古霉素耐药菌可以造出在结构上与这种药物能够识其余结构完全差其余细胞壁。效果会若何？万古霉素撞上这面无法识其余新墙壁，反弹回去，从而无法完成它的事情。

细菌的细胞能够缩短界限，降低细胞壁的渗透性。云云一来，就可以阻止特定抗生素进着迷经中央，或者严酷限制其进入的数目。若是只有一小部门抗生素乐成进入，抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小得多。

有用突破首道防线的抗生素，会晤对第二道防线。细菌拥有最庞大的扫荡和驱逐威胁机制之一。该机制要用到被科学家称作“自动外排泵”的结构。这类外排泵的事情原理类似反向的真空吸尘器。这些细小的泵位于细胞膜上，它们把抗生素泵出细胞。在某些情形下，细菌DNA的特异突变能够发生许多这类扫荡抗生素的外排泵。

然则，外排泵并不是细菌的最后一道防线。若是抗生素逃过了外排泵，细菌另有类似大型切割刀一样的酶，可以将抗生素分子切断，让它变得对细菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情形下才气施展效果。最著名的“切割刀”是β–内酰胺酶。这种酶会攻击并切割β–内酰胺类抗生素，而这类抗生素是最大、最普遍使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都属于这一家族，若是它们被切割成碎片，就失去了疗效。

细菌防御机制另有另外一个战略：让抗生素携带分外货物，从而让它失效。细菌将化学基团添加到抗生素分子中，让抗生素分子变得伟大无比，难以通过前进路途中的裂缝和窟窿抵达其目的地——拟核区域。抗生素分子需要保持一定的巨细、形状和形态，才气击中靶标。请把它想象成微型导弹，在爆炸之前，它需要上岸碉堡深处，进入毫无守卫之地。若是增添导弹的尺寸，它就无法击中目的，也就失效了。这正是一些细菌接纳的战略。

同时，细菌另有其他加倍惊人的防御战略：一些抗生素耐药菌能够改变靶标的结构或者形状。进入细菌内部的抗生素往往致力于寻找特定的形状和尺寸，它们无法识别出改变后的靶标，因此也无法完成义务。

细菌享受着一种不太显著的利益。在没有实验室、没有跨国互助、没有基金赞助，也没有几代科学家幸运地推动前代科学家的研究希望和思绪的情形下，细菌治理着自身所有的演化机制，生长出更有利的防御和回复能力。它们喜欢简朴得多的决议链。简言之，细菌的功效就是吸收营养并复制自身，这取决于指令链。细菌DNA位于拟核内，也就是细菌内部形状不规则的区域。DNA拥有睁开基础历程的所有需要信息，从复制到代谢一应俱全。更主要的是，这种DNA还拥有在细胞内缔造卵白质的信息。卵白质由氨基酸分子组成，是专一执行细胞功效的主要劳动力。卵白质施展着主要的功效，好比在细胞内运输营养物质，合成主要分子。

一些抗生素靶向这条从DNA发送给卵白质的指令链，目的是损坏这一自然历程，从而导致细菌的细胞殒命。为了避开这种攻击，一些细菌已经缔造出另外一条指令链，也就是说，它们缔造出替换性卵白质，来执行生计和复制所需的需要功效。抗生素最终靶向的是原始卵白质，而不是新卵白质，就这样让细菌逃过一劫。（MRSA就是具有这种特征的细菌，它们遭到抗生素甲氧西林的攻击时，就用一条新的通路让自己存活下来。）细菌的多层防御机制是自然界最古老的缔造之一，一直在演化，并让人感应意外。在与人类配合演化生长的历史长河中，每一个节点它们都领先我们一步，这给人类带来了灾难性结果。以现在的速率生长下去，当我们的抗生素不再奏效时，结果会越发严重。一旦发生，像剖宫产或者门诊外科手术这样的通例操作可能会导致无法医治的熏染。

《耐药菌小史：一场抗生素与病原体之间的漫长斗争》，[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼著，金烨译，中信出书团体·鹦鹉螺2021年5月。

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